안녕하세요 손빈센트 종양내과 박현승입니다.
오늘은 지난 세포독성 항암제에 이어서 표적 항암제를 주제로 이야기를 나눠보겠습니다. 표적항암제는 최근 면역항암제까지 나오면서 더욱 관심을 끌고 있는 약제라고 할 수 있습니다. 흔히 1세대, 2세대, 3세대 항암제로 각각 세포독성 항암제, 표적 항암제, 면역항암제를 시대순으로 얘기하는데 엄밀히 말하면 면역항암제도 면역관문(immune checkpoint)이라는 표적을 대상으로 하는 표적 항암제라고 할 수 있습니다. 이번 시간에는 면역항암제를 제외한 일반적인 표적항암제에 대해 이야기를 나눠보도록 하겠습니다. 먼저 세포독성 항암제와 비교하면 기존 세포독성 항암제는 세포분열이 빠르게 이루어지는 불특정 다수의 세포를 대상으로 하지만 표적 항암제는 아래 그림과 같이 활성화된 표적을 가지고 있는 암세포를 대상으로 합니다.
[그림 1] 대표적인 표적항암제 표적(modified from 2008 AFP)
표적 항암제의 시작은 유방 암으로 사용하는 호르몬 치료입니다. 에스트로겐 호르몬이 일부의 유방 암의 성장과 연관되어 있음이 알려지면서 이를 억제하는 타먹시펜이라는 약재가 개발되어 널리 사용되었습니다. 최근에는 호르몬 합성이나 수용체에 관여하는 표적을 대상으로 다양한 약제가 만들어 사용되고 있습니다. 그 뒤 표적 항암제가 관심을 끌기 시작한 것은 만성 백혈병이란 혈액 암에서 글리벡(imatinib)라는 약재가 나와서요. 글리벡라는 약제는 1,2번은 들은 적이 있지만 필라델피아 염색체라는 표적을 대상으로 기존의 세포 독성 항암제와 비교가 안 될 만큼 좋은 효과를 나타냈습니다. 이렇게 좋은 효과를 보인 것은 약재의 표적인 필라델피아 염색체가 암의 발생 및 성장에 중요한 유전적 원인이었기 때문입니다. 즉, 표적 항암제의 표적이 되려면 그 대상은 암의 성장에 중요한 요소이어야 한다고 말할 수 있습니다. 암의 성장에 일부 관여하는 표적의 경우에도 표적 항암제가 개발되고 있는 경우가 있지만 그 효과가 좀 떨어질 것도 사실이지만 이를 극복하기 위해서 기존 세포 독성 항암제와 병합 요법 등 다양한 치료가 시도되고 있습니다. 고형 암으로 표적 항암제가 큰 효과를 보이기 시작한 것은 폐 암으로 EGFR수용체를 억제하는 이레사(gefitinib)와 다 게바(erlotinib)라는 약제가 개발되고부터입니다. 2개의 표적 항암제가 기존의 세포 독성 항암제보다 약 2배의 생존 기간을 나타내고 EGFR수용체에 변이가 있는 초등 세포 폐 암 환자가 EGFR표적 항암제가 표준 치료제가 되었습니다. 이렇게 표적 항암제의 효과가 좋아 다양한 종류의 표적 항암제가 개발되고 그 효과와 부작용은 표적에 의해서 다양한 분포를 보이고 있습니다. 대표적인 약제는 아래의 테이블의 거리에서 아직 국내에 허가되어 있지 않거나, 급여와 적용되지 않은 약제도 포함됐으며 추가적으로 아래의 주소도 참고할 수 있습니다. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet이외에도 다양한 종류의 표적을 동시에 억제하는 sunitinib, sorafenib가 같은 약제 및 MTOR억제제(afinitor)도 현재 많이 사용되고 있는 약제의 하나입니다.
겨냥하는 암 약물의 종류 ALK폐 암 Alectinib, brigatinib, lorlatinibBRAF폐 암, 대장 암, 갑상선 암 Dabrafenib, veurafenibBRCA유방 암, 난소암, 췌장 암 Niraparib, olaparibEstrogen Reptor/Progesterone receptor유방 암 Fulvestrant, letrozole, tamoxifenEGFR폐 암 대장 암 Lazertinibux, CimuxpotinibNTRK고형 암 Larotrectinib, entrectinibPIK3CA유방 암 AlpelisibRET폐 암, 갑상샘암 SelpercatinibROS1폐 암 Crizotinib, entrectinibVGFR폐 암, 대장 암, 뇌암, 자궁경암, 간 암, 난소암 Aflibercept, bevacizumab, ramucirumab
[표 1]대표적인 표적 항암제의 표적 항암제는 경구 약과 주사약이 있고 이는 약제의 이름으로 어느 정도 짐작할 수 있습니다. 테이블을 보면 이름 끝에 – nib에서 끝날까 – mab로 끝나는 약재가 거의이지만 – nib로 끝나는 약제는 smallmolecules계열에서 경구 약재 – mab로 끝나는 약제는 monoclonalantibody(단일 클론 항체)에서 주사 약제입니다. 표적 항암제 부작용에 관해서는 세포 독성 항암제와 달리 독특한 부작용이 발생하는 경우가 있습니다. 그 이유는 표적 항암제는 특정 표적을 억제하기 때문에 그 표적이 더 많이 분포하는 부위나 장기에 발생하게 됩니다. 예를 들어 EGFR억제제인 이레사(gefitinib)타세바(erlotinib)의 경우 그 표적인 세포 성장 인자 수용체(EGFR)이 피부에 분포 하는데 이 수용체를 억제하면 피부 발진, 손톱 주위 염 등이 발생합니다. 또 장내 세포에도 EGFR이 분포하고 이를 억제할 경우 장염이나 설사를 동반하는 일이 있습니다. 세포 독성 항암제와 비교하면 특이한 부작용으로서는 고혈압, 단백뇨, 출혈, 간질성 폐렴, 맥을 포함한 부정맥, 심부전, 혈당치의 증가 등이 발생할 가능성이 있지, 표적 치료제를 시작하는 경우는 반드시 발생 가능한 부작용을 숙지해야 하며 부작용이 발생한 경우 의료진과 적극적으로 상담하고 치료해야 합니다. 마지막으로 중요한 것은 모든 환자에게 표적 항암제 투약을 위한 표적이 발견되는 것은 아닙니다. 일부 암종(대장 암)의 경우 표적에 대한 검사 없이 표적 항암제가 투약하는 사람도 있지만 모든 환자에게 표적 항암제를 사용하기 어려운 것이 현실입니다. 특히 흔히 발견된다 표적의 경우 진단과 동시에 표적의 유무를 검사하는 유전자 검사가 행해지지만, 대부분이 특정 유전자만을 대상으로 검사하게 됩니다. 다행히 요즘은 차세대 유전자 검사법(Next generation sequencing, NGS)을 통해서 희귀한 표적의 검사가 가능하며 이를 활용할 수 있게 되었습니다. 다만 이 검사를 위해서는 암 조직이 남아 있는지, 비용적인 부담, 전신 상태(컨디션)이 표적 치료를 받을 수 있는 상태인지 등을 종합적으로 고려해야 합니다. 지금도 많은 학교, 기관, 회사에서 다양한 표적을 대상으로 임상 시험을 통해서 약제가 개발 중인데, 면역 항암제 같은 새로운 세대의 표적 항암제가 많이 나오고, 실제의 암 치료에 큰 도움이 될 것을 기대합니다.
[표 1] 대표적인 표적항암제인 표적항암제는 경구약과 주사약이 있으며, 이는 약제의 이름으로 어느 정도 추측할 수 있습니다. 테이블에 보면 이름 끝에 -nib로 끝나거나 -mab으로 끝나는 약제가 대부분인데 -nib로 끝나는 약제는 smallmolecules 계열에서 경구 약제, -mab으로 끝나는 약제는 monoclonalantibody(단클론 항체)로 주사 약제입니다. 표적 항암제의 부작용에 관해서는 세포독성 항암제와 달리 독특한 부작용이 발생할 수 있습니다. 그 이유는 표적 항암제는 특정 표적을 억제하기 때문에 그 표적이 더 많이 분포하는 부위나 장기에 발생하게 됩니다. 예를 들어 EGFR 억제제인 이레사(gefitinib), 타세바(erlotinib)의 경우 그 표적인 세포성장인자수용체(EGFR)가 피부에 분포하는데 이 수용체를 억제하면 피부 발진, 손톱 주위염 등이 발생합니다. 또 장내 세포에도 EGFR이 분포하고 이를 억제할 경우 장염이나 설사를 동반할 수 있습니다. 세포독성 항암제와 비교할 때 특이한 부작용으로는 고혈압, 단백뇨, 출혈, 간질성 폐렴, 서맥을 포함한 부정맥, 심부전, 혈당 증가 등이 발생할 수 있으므로 표적치료제를 시작할 경우 반드시 발생 가능한 부작용을 숙지해야 하며 부작용이 발생할 경우 의료진과 적극적으로 상담하여 치료해야 합니다. 마지막으로 중요한 것은 모든 환자에게 표적 항암제 투약을 위한 표적이 발견되는 것은 아닙니다. 일부 암종(대장암)의 경우 표적에 대한 검사 없이 표적항암제가 투약되기도 하지만 모든 환자에게 표적항암제를 사용하기는 어려운 것이 현실입니다. 특히 자주 발견되는 표적의 경우 진단과 동시에 표적 여부를 검사하는 유전자 검사가 이루어지는데, 대부분 특정 유전자만을 대상으로 검사하게 됩니다. 다행히 최근에는 차세대 유전자 검사법(Next generation sequencing, NGS)을 통해 희귀 표적 검사가 가능해져 이를 활용할 수 있게 됐습니다. 다만 이 검사를 위해서는 암 조직이 남아 있는지, 비용적 부담, 전신 상태(컨디션)가 표적 치료를 받을 수 있는 상태인지 등을 종합적으로 고려해야 합니다. 지금 현재도 많은 학교, 기관, 회사에서 다양한 표적을 대상으로 임상시험을 통해 약제가 개발 중이지만 면역항암제와 같은 새로운 세대의 표적항암제가 많이 나와 실제 암 치료에 큰 도움이 되길 기대합니다.
세포독성 항암제와 표적 항암제[1편]안녕하세요 손빈센트 종양내과 박현승입니다. 이번에는 항암치료의 기본이라고 할 수 있는 세포독성 항암…blog.naver.com세포독성 항암제와 표적 항암제[1편]안녕하세요 손빈센트 종양내과 박현승입니다. 이번에는 항암치료의 기본이라고 할 수 있는 세포독성 항암…blog.naver.com세포독성 항암제와 표적 항암제[1편]안녕하세요 손빈센트 종양내과 박현승입니다. 이번에는 항암치료의 기본이라고 할 수 있는 세포독성 항암…blog.naver.com