Lancellotti P , Marechal P , D onis N , Oury C . Inflammation , cardiovascular disease , and cancer : a common link with far – reaching implications . Eur Heart J . 2019 Dec 21 ; 40 ( 48 ) : 3910 – 3912 . 심
혈관계(cardiovascular, CV) 위험인자와 염증, 암과의 관련성은 잘 확립돼 있다. 만성염증은 초기 종양 미세 환경을 형성해 암의 시작과 발달을 촉진함으로써 많은 암을 유발한다.[1, 2] 이 과정은 복잡한 종양-면역세포 상호작용을 포함하며 부분적으로 염증 해결 결함에 의한 것일 수 있다.[3] 특히 염증 환경에서 종양 발생율이 높은 기관은, 자주 미생물과 밀접하게 상호 작용하는 장이나 폐 등이다.
Relationship between card iovascular risk factors, inflammation, cardiovascular disease, and cancer initiation/development. CVD, cerebrovascular disease; PAD, peripheral artery disease; CAD, coronary artery disease.
이번 European Heart Journal의 화제로, van’t Klooster들은 안정형 CV질환(뇌 혈관계, 말초 혈관 질환 또는 관상 동맥 질환)와 혈장 hsCRP(highsensitive C-reactive protein)수준이 10mg/L이하의 7178명의 환자에서 hsCRP의 혈장 수준에서 측정한 저등급 화제성을 평가했다.[4]암, 특히 폐 암 발생률은 처음의 5분 정도 hsCRP수준을 보이는 환자와 비교하며 마지막 5분위 내 hsCRP수준을 가진 환자에서 보다 높게 나타났다. 염증과 암 사이의 이런 관계는 현재의 흡연자와 과거의 흡연자에서 관찰됐지만 한번도 흡연하지 않은 환자에게는 관찰되지 않았다. 이는 대나무 모양 동맥 경화증(atherosclerosis)및 흡연에 관한 저등급 염증이 암의 발생과 재발성 CV사건에 연루된다는 최초의 임상적 입증하다.
세계에서는 흡연이 매년 169만명의 남성과 여성 사이에서 폐 암으로 사망자가 늘고 있다. Framingham Heart Study에 대한 새로운 분석에 따르면 금연에서 25년이 지난 후에도 담배를 피운 적이 없는 사람보다 암 위험이 3배나 높다. 그러나 금연 후 5년이 지나면 그 위험은 유의하게 감소하고 흡연을 계속하는 것 보다 시간이 갈수록 위험이 감소했다.[5]저등급 염증과 암 발생 간의 관계가 흡연으로 촉진되는지를 추가로 결정하기 때문에 van’t Klooster연구의 환자들의 생애의 흡연 이력과 hsCRP수준과 관련성을 분석하는 것이 흥미롭다. 흥미롭게도 폐렴증에 직접적인 영향을 미칠 것 외에도 흡연은 장내 미생물을 변화시키고 폐렴 반응과 암 발생에 간접적으로 영향을 준다.[6]또 폐 감염에 의해서 유발되는 국소 허파 군집 붕괴(dysbiosis)은 또 암 발생의 기초도 될 수 있다. 마우스에 관한 연구에 있어서 국소 미생물 총은 lung-residentγ δ Tcells를 활성화시킴으로써 종양 성장을 촉진할 수 있다.[7]또 전염병성 장내 미생물은 대나무 모양 동맥 경화증의 가속화와 관련이 있어,[8]암, CV질환, 저등급 염증과 공통적으로 흥미 깊은 연관성이 있음을 시사한다.
암 진단, 모니터링, 예후 평가를 위한 새로운 툴로서 액체 생검(liquid biopsies)에서[9]hsCRP측정은 선택된 환자 집단에서 리스크 절감 전략을 개선하는데 도움이 된다. 또 van’t Klooster등의 발견은 CV질환의 문맥에서 암 예방 또는 개선된 암 결과를 위한 새로운 염증-표적 치료법을 위한 길을 밝힐 수 있다. CRP는 IL-6(interleukin-6), IL-1β, TGF-β(transforming growth factor-β)등의 전염병성 시토카인의 상승에 반응하며 간장에서 생성된다. 급성관왕 동맥 증후군(acute coronary syndrome, ACS)환자에 이용 가능한 약물인 이들 사이토카인을 표적으로 하는 것이 ACS의 시점 및 그 후 CV사건에서 염증 반응을 감소시킬 수 있는지를 평가하는 여러 연구가 이뤄졌다. 그 결과, hsCRP 수준은 이전 ACS를 경험한 환자의 주요 CV 사건 또는 사망과 관련이 있었다. VISTA-16 study의 2차 분석에서 [10]ACS 이후 16주간의 hsCRP 수준의 초기 및 후속증가는 최적의 의료요법에도 불구하고 주요 CV사건의 엔드포인트, CV 사망, 모든 원인 사망의 보다 높은 위험과 관련이 있었다. CANTOS Trial에서 [11]염증성 사이토카인 IL-1β를 표적으로 하는 therapeutic monoclonalantibody인 canakinumab이 투여된 기존 심근경색 병력이 있으며 CRP 2mg/L 이상인 환자는 플라시보 환자에 비해 재발성 CV 사건 비율이 낮았다. 이 임상시험에서 canakinumab은 또한 폐암 발병률, 폐암 사망, 총암 사망률을 낮췄다. 그리고 지금 발표된 van’t Klooster 등의 연구는 염증을 조절하는 것이 주요 CV 사건의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 암의 위험도 감소시킬 수 있음을 강력히 제안하는 것이다.
특정 항염증 요법은 다양한 악성 종양으로 유망한 결과를 보여 왔다.[12] CV 질환 환자에서 저용량 아스피린 사용은 기간-의존적인 방식으로 암 위험을 줄이는 데 도움이 된다.[13]보다 구체적으로 5년 이상 저용량 아스피린을 복용하면 당뇨병이 없는 노인으로 폐암 발생 위험을 줄일 수 있다.[14] 스타틴의 사용은 또한 암 예방과 치료에 중요한 역할을 할 수 있다. 지난 몇 년 동안의 진정한 돌파구는 CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 면역관문억제(immune check point blockade)였다. 그러나 ICB가 소수의 종양에 대해 임상적으로 매우 효과적이지만 대부분의 환자는 check point inhibitors에 반응하지 않는다.[12] Hottumours와 coldtumours의 면역학적 상태는 ICB에 대한 종양 반응을 예측하는 데 결정적인 역할을 할 것으로 보인다. 오늘날 개개 환자의 ICB 민감도를 예측하는 바이오 마커를 확인하는 것이 가장 큰 과제 중 하나이다. 따라서 van’t Klooster 등의 연구에 따르면 우리는 hsCRP가 Immunoscore[15] 또는 tumourcirculome components[9]를 통한 종양면역 특성 평가를 용이하게 할 가능성이 있다고 추측할 수 있다.
절제 가능한 암의 경우 쥐에 관한 최근의 연구에 따르면 전신 염증의 수술 전 억제 또는 염증 자극의 수술 전 억제에 의한 Tcellimmunity 촉발이 강력한 항종양 활성을 보인다는 것이 밝혀졌다.[16] 따라서 수술 전 CRP 수준을 낮추는 요법은 기존 치료법과 함께 사용되며 암 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 마지막으로 IL-6 또는 TGF-β처럼 CRP를 유발하는 여러 사이토카인의 수준이나 IL-1β의 수준이 암 발병률과 CV 위험 증가와 관련이 있는지, 그리고 이러한 사이토카인이 환자의 결과를 예측할 수 있는지는 여전히 더 연구해야 한다.Reference[1] Wang D, DuBois RN. Role of prostanoids in gastrointestinal cancer. J Clin Invest 2018;128:2732–2742.[2] Karin M, Greten FR. NF-kappa B: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 2005;5:749–759.[3] Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014;510:92–101.[4] van’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, van der Graaf Y, Asselbergs FW, Westerink J, Aerts JGJV, Visseren FLJ; on behalf of the UCC-SMART study group. The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort study. Eur Heart J 2019;40:3901–3909.[5] Tindle HA, Stevenson Duncan M, Greevy RA, Vasan RS, Kundu S, Massion PP, Freiberg MS. Lifetime smoking history and risk of lung cancer: results from the Framingham Heart Study. J Natl Cancer Inst 2018;110:1201–1207.[6] Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, Berthon JY, Bernalier-Donadille A, Vasson MP, Thivat E, Kwiatkowski F, Filaire E. Characterisation of gut, lung, and upper airways microbiota in patients with non-small cell lung carcinoma: study protocol for case–control observational trial. Medicine (Baltimore) 2018;97:e13676.[7] Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, Bullman S, Bhutkar A, Hu B, Ameh S, Sandel D, Liang XS, Mazzilli S, Whary MT, Meyerson M, Germain R, Blainey PC, Fox JG, Jacks T. Commensal microbiota promote lung cancer development via cd T cells. Cell 2019;176:998–1013.[8] Brandsma E, Kloosterhuis NJ, Koster M, Dekker DC, Gijbels MJJ, van der Velden S, Rios-Morales M, van Faassen MJR, Loreti MG, de Bruin A, Fu J, Kuipers F, Bakker BM, Westerterp M , de Winther MPJ , Hofker MH , van de Sluis B , Koonen DPY . A proinflam
Relationship between card iovascular risk factors, inflammation, cardiovascular disease, and cancer initiation/development. CVD, cerebrovascular disease; PAD, peripheral artery disease; CAD, coronary artery disease.
이번 European Heart Journal의 화제로, van’t Klooster들은 안정형 CV질환(뇌 혈관계, 말초 혈관 질환 또는 관상 동맥 질환)와 혈장 hsCRP(highsensitive C-reactive protein)수준이 10mg/L이하의 7178명의 환자에서 hsCRP의 혈장 수준에서 측정한 저등급 화제성을 평가했다.[4]암, 특히 폐 암 발생률은 처음의 5분 정도 hsCRP수준을 보이는 환자와 비교하며 마지막 5분위 내 hsCRP수준을 가진 환자에서 보다 높게 나타났다. 염증과 암 사이의 이런 관계는 현재의 흡연자와 과거의 흡연자에서 관찰됐지만 한번도 흡연하지 않은 환자에게는 관찰되지 않았다. 이는 대나무 모양 동맥 경화증(atherosclerosis)및 흡연에 관한 저등급 염증이 암의 발생과 재발성 CV사건에 연루된다는 최초의 임상적 입증하다.
세계에서는 흡연이 매년 169만명의 남성과 여성 사이에서 폐 암으로 사망자가 늘고 있다. Framingham Heart Study에 대한 새로운 분석에 따르면 금연에서 25년이 지난 후에도 담배를 피운 적이 없는 사람보다 암 위험이 3배나 높다. 그러나 금연 후 5년이 지나면 그 위험은 유의하게 감소하고 흡연을 계속하는 것 보다 시간이 갈수록 위험이 감소했다.[5]저등급 염증과 암 발생 간의 관계가 흡연으로 촉진되는지를 추가로 결정하기 때문에 van’t Klooster연구의 환자들의 생애의 흡연 이력과 hsCRP수준과 관련성을 분석하는 것이 흥미롭다. 흥미롭게도 폐렴증에 직접적인 영향을 미칠 것 외에도 흡연은 장내 미생물을 변화시키고 폐렴 반응과 암 발생에 간접적으로 영향을 준다.[6]또 폐 감염에 의해서 유발되는 국소 허파 군집 붕괴(dysbiosis)은 또 암 발생의 기초도 될 수 있다. 마우스에 관한 연구에 있어서 국소 미생물 총은 lung-residentγ δ Tcells를 활성화시킴으로써 종양 성장을 촉진할 수 있다.[7]또 전염병성 장내 미생물은 대나무 모양 동맥 경화증의 가속화와 관련이 있어,[8]암, CV질환, 저등급 염증과 공통적으로 흥미 깊은 연관성이 있음을 시사한다.
암 진단, 모니터링, 예후 평가를 위한 새로운 툴로서 액체 생검(liquid biopsies)에서[9]hsCRP측정은 선택된 환자 집단에서 리스크 절감 전략을 개선하는데 도움이 된다. 또 van’t Klooster등의 발견은 CV질환의 문맥에서 암 예방 또는 개선된 암 결과를 위한 새로운 염증-표적 치료법을 위한 길을 밝힐 수 있다. CRP는 IL-6(interleukin-6), IL-1β, TGF-β(transforming growth factor-β)등의 전염병성 시토카인의 상승에 반응하며 간장에서 생성된다. 급성관왕 동맥 증후군(acute coronary syndrome, ACS)환자에 이용 가능한 약물인 이들 사이토카인을 표적으로 하는 것이 ACS의 시점 및 그 후 CV사건에서 염증 반응을 감소시킬 수 있는지를 평가하는 여러 연구가 이뤄졌다. 그 결과, hsCRP 수준은 이전 ACS를 경험한 환자의 주요 CV 사건 또는 사망과 관련이 있었다. VISTA-16 study의 2차 분석에서 [10]ACS 이후 16주간의 hsCRP 수준의 초기 및 후속증가는 최적의 의료요법에도 불구하고 주요 CV사건의 엔드포인트, CV 사망, 모든 원인 사망의 보다 높은 위험과 관련이 있었다. CANTOS Trial에서 [11]염증성 사이토카인 IL-1β를 표적으로 하는 therapeutic monoclonalantibody인 canakinumab이 투여된 기존 심근경색 병력이 있으며 CRP 2mg/L 이상인 환자는 플라시보 환자에 비해 재발성 CV 사건 비율이 낮았다. 이 임상시험에서 canakinumab은 또한 폐암 발병률, 폐암 사망, 총암 사망률을 낮췄다. 그리고 지금 발표된 van’t Klooster 등의 연구는 염증을 조절하는 것이 주요 CV 사건의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 암의 위험도 감소시킬 수 있음을 강력히 제안하는 것이다.
특정 항염증 요법은 다양한 악성 종양으로 유망한 결과를 보여 왔다.[12] CV 질환 환자에서 저용량 아스피린 사용은 기간-의존적인 방식으로 암 위험을 줄이는 데 도움이 된다.[13]보다 구체적으로 5년 이상 저용량 아스피린을 복용하면 당뇨병이 없는 노인으로 폐암 발생 위험을 줄일 수 있다.[14] 스타틴의 사용은 또한 암 예방과 치료에 중요한 역할을 할 수 있다. 지난 몇 년 동안의 진정한 돌파구는 CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 면역관문억제(immune check point blockade)였다. 그러나 ICB가 소수의 종양에 대해 임상적으로 매우 효과적이지만 대부분의 환자는 check point inhibitors에 반응하지 않는다.[12] Hottumours와 coldtumours의 면역학적 상태는 ICB에 대한 종양 반응을 예측하는 데 결정적인 역할을 할 것으로 보인다. 오늘날 개개 환자의 ICB 민감도를 예측하는 바이오 마커를 확인하는 것이 가장 큰 과제 중 하나이다. 따라서 van’t Klooster 등의 연구에 따르면 우리는 hsCRP가 Immunoscore[15] 또는 tumourcirculome components[9]를 통한 종양면역 특성 평가를 용이하게 할 가능성이 있다고 추측할 수 있다.
절제 가능한 암의 경우 쥐에 관한 최근의 연구에 따르면 전신 염증의 수술 전 억제 또는 염증 자극의 수술 전 억제에 의한 Tcellimmunity 촉발이 강력한 항종양 활성을 보인다는 것이 밝혀졌다.[16] 따라서 수술 전 CRP 수준을 낮추는 요법은 기존 치료법과 함께 사용되며 암 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 마지막으로 IL-6 또는 TGF-β처럼 CRP를 유발하는 여러 사이토카인의 수준이나 IL-1β의 수준이 암 발병률과 CV 위험 증가와 관련이 있는지, 그리고 이러한 사이토카인이 환자의 결과를 예측할 수 있는지는 여전히 더 연구해야 한다.Reference[1] Wang D, DuBois RN. Role of prostanoids in gastrointestinal cancer. J Clin Invest 2018;128:2732–2742.[2] Karin M, Greten FR. NF-kappa B: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 2005;5:749–759.[3] Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014;510:92–101.[4] van’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, van der Graaf Y, Asselbergs FW, Westerink J, Aerts JGJV, Visseren FLJ; on behalf of the UCC-SMART study group. The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort study. Eur Heart J 2019;40:3901–3909.[5] Tindle HA, Stevenson Duncan M, Greevy RA, Vasan RS, Kundu S, Massion PP, Freiberg MS. Lifetime smoking history and risk of lung cancer: results from the Framingham Heart Study. J Natl Cancer Inst 2018;110:1201–1207.[6] Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, Berthon JY, Bernalier-Donadille A, Vasson MP, Thivat E, Kwiatkowski F, Filaire E. Characterisation of gut, lung, and upper airways microbiota in patients with non-small cell lung carcinoma: study protocol for case–control observational trial. Medicine (Baltimore) 2018;97:e13676.[7] Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, Bullman S, Bhutkar A, Hu B, Ameh S, Sandel D, Liang XS, Mazzilli S, Whary MT, Meyerson M, Germain R, Blainey PC, Fox JG, Jacks T. Commensal microbiota promote lung cancer development via cd T cells. Cell 2019;176:998–1013.[8] Brandsma E, Kloosterhuis NJ, Koster M, Dekker DC, Gijbels MJJ, van der Velden S, Rios-Morales M, van Faassen MJR, Loreti MG, de Bruin A, Fu J, Kuipers F, Bakker BM, Westerterp M , de Winther MPJ , Hofker MH , van de Sluis B , Koonen DPY . A proinflam